David Reich谈青铜时代的自然选择冲击、尼安德特人之谜与农业的突然扩散

至少在这个地区，人类被强行推入了一种与他们的狩猎采集祖先生活方式截然不同的生活方式，生物体必须进行强烈的适应。也许进入青铜时代的这种剧烈转变，在质的层面上比最初从狩猎采集转向种植作物的转变更为显著，这很令人惊讶，因为我们通常认为最大的转变是农业的出现。但遗传数据，也就是生物学的反映，显示我们的基因组对大约五千年前发生的这些事件反应更为强烈。

我又请到了哈佛大学古代DNA教授David Reich。你如何描述你的研究内容？ David Reich： 我是一名遗传学家，研究人类历史以及古代人与现代人之间的关系。 主持人： 两年前我们做过一次访谈，那是我做过的最受欢迎的访谈之一。我觉得人们被吸引，是因为人类历史中有太多未知，而你们实验室使用的技术正让我们逐渐了解这些。你最近有一篇非常令人兴奋的新预印本，我想和你聊聊。你能先给我介绍一下我们今天要讨论的内容吗？ David Reich： 这个古代DNA领域起步于十六七年前，最初的梦想是通过从古代人类遗骸中提取DNA，追踪生物学随时间的变化，从而深入了解生物学——人类生物学是如何变化的。但这个梦想直到现在还没有真正实现。这个领域在了解人类历史方面取得了巨大成功，揭示了许多令人惊讶的发现，比如人类迁徙——人们并非完全继承了数百、数千甚至数万年前同一地区的祖先，还有混合现象普遍存在，以及性别偏向的过程也很常见。这些发现超出了考古学的预期。从这个角度看，领域非常成功，但在生物学和生物变化的研究上却不尽如人意。一个重要原因是样本量太小。

当你只有一个人的DNA时，虽然能提供大量历史信息，因为一个人的DNA实际上代表了许多人——你的两个父母、四个祖父母、八个曾祖父母、十六个高祖父母，依此类推，向上追溯，成千上万甚至数十万的祖先都贡献了你的基因。但如果你想研究某个特定基因变异——比如影响皮肤色素沉着、成年后消化牛奶的能力，或者某种行为特征——随时间的频率变化，一个人只能给你一个样本，最多两个样本：一个来自母亲，一个来自父亲。

要获得频率随时间变化的高分辨率图景，你需要非常大的样本量，真正大量的人数。直到最近几年，我们才拥有这样的数据量。我们今天讨论的研究，以及未来几年许多团队可能开展的工作，正是基于我们现在终于拥有了这些数据，可以用它们来观察频率如何随时间变化。

我能问个问题吗？接下来几个小时我会问很多初学者的问题。为什么频率变化特别有趣？ David Reich： 我们感兴趣的是利用过去数万年自然发生的“实验”，来理解DNA中哪些部分具有生物学意义。如果一个群体经历了环境变化——比如转向农业，开始与家畜近距离生活，或者从寒冷地区迁移到温暖地区，或者从低海拔迁移到高海拔——那么这个群体就面临适应这些新压力和需求的压力。

你检测这种适应的方法是观察某个基因变异的频率是否系统性地朝某个方向变化，比如允许你在高海拔生存，或者促使你表现出在新环境中有利的行为模式。除非你有非常大的样本量，否则很难检测到频率仅仅变化几个百分点或十个百分点的微小变化。我们寻找的是那些变化幅度过大，不可能由偶然造成的频率变化。

这些变化告诉我们，生物学受到了环境变化的推动。 主持人： 很有趣。你们发现了什么？ David Reich： 七年前，我实验室的博士后Ali Akbari开始利用我们产生的数据研究生物学随时间的变化。我想他选择我们实验室的原因之一是我们专注于从古代人类中生成大量数据。我们努力工业化流程，降低成本，提高质量，产生大量高质量样本。正是这些大量数据让我们重新有可能探讨频率随时间的变化。

过去几十年人类进化的主流观点认为，过去几十万年里自然选择相对平静。有几条证据支持这一点。比如，如果你比较来自不同大陆的多样人群，比如欧洲人和东亚人，观察它们之间频率不同的突变——所有突变频率都有差异，有些差异很大——你会发现几乎没有突变在欧洲人和东亚人之间的频率差异达到100%。欧洲人和东亚人都起源于4万到5万年前从非洲和中东迁出的共同祖先群体。

这个祖先群体有一套基因频率，这些变异随机波动（遗传漂变），或者可能受到某种方向的选择。从4万到5万年前算起，进化时间尺度上这段时间相对较短，因此这两个群体之间平均基因差异不大。然而，如果存在自然选择，比如帮助某地人群更好地消化酒精或牛奶，你可能会期待某些突变频率迅速升高。

4万到5万年大约是1500到2000代，这足够让某些突变频率达到100%的差异。但实际上你看到的差异并不超过偶然预期。这些现象让人觉得自然选择一直很平静。也许几百万年前，祖先人群达到了某种适应最优点，之后基因变化不大。

当然有少量自然选择，或者选择去除不断出现的有害突变，但没有我们称之为方向性选择的现象——即新突变或突变被系统性推动，帮助群体达到更适合环境的新适应点。我们能够区分我们观察到的约一千万个变异位点的频率变化中，有多少是方向性选择（适应）导致的，有多少是其他因素，尤其是遗传漂变。结果显示98%是其他因素，主要是遗传漂变。

频率变化主要由迁徙和群体结构引起。因此，检测适应性自然选择信号非常困难，因为它们只占频率变化的极小部分。尽管如此，我们的研究显示自然选择在基因组中其实非常普遍。 主持人： 我能问个澄清问题吗？为什么我们不把群体混合或替代算作选择？

从群体层面看，如果一个群体替代了另一个群体，这不也是选择吗？我记得上次你解释过，某地区人群经历了巨大变化，一个群体替代了另一个，然后又被新群体替代。如果这些遗传差异是替代原因，为什么不算作过去一万年的选择？ David Reich： 这可能算，也可能不算，某些方面应该算。但也可能这种群体替代是文化现象——某群体拥有的技术优于其他群体。也许有些基因突变对此有贡献，谁知道呢？但你看到的是整个基因组的变化。我们关注的是DNA中是否有某个特定位点的变化驱动了整体变化，且这种变化与基因组其他部分不同。

从统计学角度看，迁徙时期频率波动巨大，这些时期对检测自然选择极为无用。检测自然选择的最佳时机是迁徙和群体混合停止几百年后的时期。在这些时期，你可以看到某突变频率缓慢朝某方向变化。

例如4500年前，欧洲几乎所有突变频率都经历了巨大变化。但这不是自然选择的结果，而是来自黑海和里海北部草原的迁徙。40%到80%的DNA来自草原游牧民族雅姆纳亚人。他们的突变频率不同，不一定是因为选择，而是因为他们在不同地方进化了数千年。

后代群体中频率变化巨大。我们需要判断自然选择是否解释了比偶然更多的频率变化。 主持人： 接下来David解释了论文方法论的细节，比较技术性，我先让大家了解结果部分。如果想了解方法，建议听完整集。 主持人： 你们找到了似乎受选择影响的位点。我还有个澄清问题。你说你们找到7200个位点，有50%置信度认为它们过去一万年受过选择。只有一半是真实的，也就是3600个。那是不是意味着除了这7200个位点外，基因组其他位置你们有信心它们没受选择？ David Reich： 不是。如果用25%概率阈值，会有数万个位点，其中也有很多是真实的。我们多次分析表明，基因组充满了自然选择的信号。还有许多较弱的效应，只有更大规模研究才能检测到。实际上，几乎每个DNA位点都与另一个位点相关联，被自然选择以某种方式牵引。自然选择并非平静无为，而是无处不在。虽然只占频率变化的2%，但它在各处推动位点朝某方向变化。

我们分析了那些我们非常有信心的数百个位点，观察它们在基因组中的分布是否随机，是否有模式。我们查看了约100种性状，这些性状有全基因组关联研究（GWAS）数据，涉及免疫、自身免疫、行为、代谢等。我们问：这些已知影响性状的遗传变异是否富集了自然选择信号？结果显示，免疫性状的选择信号富集了约四到五倍。

代谢性状也有强烈富集，比如影响肥胖、脂肪特征或2型糖尿病的性状。行为或精神疾病性状几乎没有检测到富集。 主持人： 确认一下，这并不意味着行为、精神或认知性状没有受到选择，只是这些性状控制的位点不太可能出现在你们识别的受选择位点中。 David Reich： 完全正确。根据分析结果，免疫性状似乎受到强烈选择，而过去1.8万年里行为性状没有选择，这种结论是错误的，我们有证据证明它错误。行为性状也有明显的选择证据。我们认为行为性状信号较弱，是因为行为性状由大量弱效基因控制，而免疫性状由少量强效基因控制。

行为性状的遗传基础涉及大量弱效基因，我们目前没有足够统计能力检测这些微弱信号。我们分析的强信号主要反映免疫性状，而对行为性状的检测效果不佳。免疫性状可能是选择最强的类别，但绝不是行为性状没有受到选择，我们可以证明行为性状确实受到选择。

有趣的是，我们已经能够证明，有两种方式可以调和之前的观察结果和我们的新观察结果。记住，之前的观察是自然选择似乎在数十万年或数万年的时间尺度上处于静止状态。原因是什么？你不会看到欧洲人和东亚人之间频率差异达到100%。而现在我们看到数百个位点的频率迅速上升，选择率在很多情况下达到1%或更高。1%或更高的选择率意味着在几十代的时间里频率会迅速翻倍。在分隔欧洲人和东亚人的1500到2000代中，难道不应该看到许多遗传变异在群体间频率差异达到100%吗？

我们能够证明，这可以由至少两个因素解释。其一是在这片地区——欧洲和中东——我们实际上处于一个自然选择加速的时期。观察这一点的一个方法是看我们观察到的富集模式，其中免疫性状异常地与这些选择信号相关。我们可以将过去5000年，也就是所谓的青铜时代及以后，与之前的5000年进行比较。

我们看到的是，围绕免疫性状的选择强化，以及类似的代谢性状的强化，在这段时间内加速了。自然选择并不是在所有地方和所有时间都以相同速率进行的。它在我们分析的时间段内在增加。很可能整个时间段相比之前的时期都有所增加。我们正处于一个选择强化的时期。这并不荒谬，因为这是一群经历了生活方式和文化巨大冲击的人群。

我们分析的几乎所有人都是以某种方式的农民或食物生产者。农业首次在世界任何地方发明是在中东，大约11000或12000年前。发明农业的人群在8500年前进入欧洲，迅速扩散并快速增长。青铜时代，人们的生活方式强化，人口密度大幅提高。人们越来越多地与动物生活在一起，感染动物的疾病，并相互传播疾病。这是人们生活方式快速变化的时期，导致这群体有不同的生物学需求。

在这些剧烈变化的背景下，这群体的生物学可能并非理想适应，这并不令人惊讶。可能存在一些人称之为进化不匹配的情况，即将进化于狩猎采集者的遗传变异放入农民或牧民中，结果并不完全合适。你看到的是这群体的DNA，这群体的祖先仅在一万年前还是狩猎采集者，正在对被转移到农业、青铜时代、高人口密度、城市环境的冲击做出反应。一个假设是，我们看到的是由此产生的适应。

在论文中你有许多关于青铜时代选择强化的例子。我们在这项工作中做的一件事是仔细观察DNA中的许多这些位点。我们实际上有一个叫做AGES浏览器的互联网浏览器，是Ali和他的一个合作者——我们论文的共同作者——开发的。

它允许你查询这1000万个位点中的每一个，查看每个位点的频率轨迹和选择证据。我们看到的一件事是，虽然大多数自然选择信号与时间上的恒定自然选择一致，但在少数位点我们能够看到自然选择发生了逆转或根本变化。通常这种变化发生在5000到2000年前，也就是青铜时代和铁器时代，这是人口快速增长和许多技术密集使用的时期。

一个例子是TYK2基因变异，它是严重结核病的主要风险因素，而结核病是当今世界最重要的传染病杀手。如果你看这个结核病的主要风险因素，这个变异从8000或6000年前开始频率迅速上升，达到该地区约9%或10%。然后在过去3000年频率迅速下降。在这两个阶段都有非常明确的自然选择证据，第一次是频率上升，第二次是频率下降。

可能的原因是结核病的传播。它可能在2000或3000年前成为地方性流行病。这与病原体序列数据和其他证据线相符。也许这个变异之前保护的是其他疾病？可能吧。为准备本期节目，我做了全面的文献回顾。我需要理解为什么其他方法未能发现过去一万年自然选择的证据。

Reich和Akbari到底做了什么不同的事情？说实话，这非常微妙，因为最重要的点分散在多篇论文中。与大型语言模型（LLM）讨论时很令人沮丧，因为它们总是混淆。一种模型无法理解关键点，我换另一个模型，那个又在下一个点出错。最后我用Cursor同时启动多个模型，然后比较它们的结果。

我可以让一个模型批评另一个模型的回答。这非常有用，因为虽然我不是遗传学家，但我有足够的判断力能说“这个答案合理，那个不合理”。我还让Cursor把这些工作做成抽认卡，方便记忆。Cursor最初是编程工具，但我发现它非常适合这类研究。没有其他界面能让我同时从多个独立LLM获得答案，同时在同一屏幕阅读相关论文。访问cursor.com/dwarkesh试用。

这篇论文给我最大的启示是，青铜时代发生了某种奇怪的事情。正如你所说，多个性状的选择在青铜时代加强。这对某些性状来说很合理。比如为什么我们看到乳糖耐受性在这段时间加强？这是我们开始不仅用牛肉，还用牛奶、羊毛和其他副产品的时期。

所以乳糖耐受性变得更重要是合理的。但还有其他一些性状，按理说自农业起源以来就应该相关。我忘了那个等位基因的确切名字，是不是FADS1？它帮助将植物脂肪酸转化为人体需要的长链脂肪酸。这显然在从狩猎采集者的肉食饮食转向谷物饮食时非常相关。你发现它在5000到3000年前受到特别强烈的选择。那这是怎么回事？

为什么青铜时代在你观察的所有这些不同性状中都如此特殊？这个FADS1/2变异是素食者与肉食者的适应。早在这之前，2015年和我合作的Ian Mathieson就确定这是一个强烈选择的变异。它实际上很古老，在古人类中也有拷贝。我们论文的一个发现是ABO血型系统。你的血型是A、B或O。B型频率上升到10%，以牺牲A型为代价，但之前的研究显示A和B型早在人类和长臂猿等其他灵长类祖先中就已存在。

这些突变在不同时间段来回波动。但我们谈论的是青铜时代的变化。TYK2结核病风险变异、多发性硬化风险变异在青铜时代前频率上升，随后在2000或3000年前逆转。在北欧，这一过程非常强烈，正向选择和负向选择都很强烈。

而在南欧，这种现象较弱，负向选择也不强烈。血色病（铁过载病）在欧洲引起病理性铁积累，也在这一时期发生逆转。在一些复杂性状中，我们稍后可能会谈到，这些性状也经历了自然选择的强化期。例如，去色素化：欧洲人在过去一万年中皮肤变得更白皙。我们的数据中可以看到。最强烈的去色素化发生在大约4000到2000年前，之后减弱。

这似乎是一个非常重要且影响深远的时期，许多我们观察到的过程在此期间变得非常强烈。乍看之下令人惊讶。你可能会认为，进入农业时代开始种植植物和饲养动物才是重大变化。那发生在新石器时代，约10000到12000年前，并在8500年前传播到欧洲。但实际上，强化发生在5000年前、4000年前。这非常有趣。这个转折点告诉我们，人类至少在这片地区，被强行推入一种与狩猎采集祖先截然不同的生活方式，生物体必须强烈适应。

可能青铜时代的这种剧烈转变，远超过最初转向种植的转变。这令人惊讶，因为我们通常认为农业是最大转变。但生物学的反映是，我们的基因组对5000年前发生的事件反应更强烈。你在2014年与Bhatia及其他同事合作，研究了2万到3万个非裔美国人基因组。

你说，“看，这些人有80%西非DNA和20%欧洲DNA。我们能否从他们今天的基因组中看到等位基因频率与这种混合比例有很大不同？”如果我没理解错，你发现没有。也就是说，在经历了极端环境变化的200到300年间——从奴隶制到全新环境——没有自然选择的影响。

所以我们看到有些时期没有自然选择的迹象，但青铜时代显然有更强的影响，环境变化比非洲人被迁移到新大陆并生活在奴隶制下更剧烈。也可能是那个时期太短，无法观察到明显影响。在Bhatia等人的论文中，我们研究了约3万个非裔美国人，查看是否有DNA某些区域的非洲祖先比例显著高于或低于80%。

如果存在自然选择，某些欧洲或非洲遗传变异会在这些区域频率显著偏离预期。但我们没有看到任何DNA区域显著偏离随机预期。一个可能的解释是自然选择只作用了几代人，可能只有五代。如果每代选择率是2%，复合效应也只有10%，时间太短难以检测。

但青铜时代不是300年，而是3000年。复利效应强大，有足够时间看到明显影响。这确实是人类历史上非常重要的时期，你可以在复杂性状中看到。以色素沉着为例，这是我们数据集中复杂性状中选择信号最强的。你看影响色素沉着的遗传突变，有几十甚至几百个。

你观察自然选择最强的时期，确实是2000到4000年前。其他一些性状也是如此。比如影响认知表现的遗传变异，比如今天白人英国人的智力测试表现。

这当然是过去很奇怪的性状，因为过去没有智力测试，也没有学校。但它是今天的预测指标，你可以看它过去的变化。我们看到对这组预测智商测试表现的遗传变异有非常强的自然选择，这组变异也高度相关于受教育年限或家庭财富的预测。过去这些都是奇怪的性状，因为过去没有财富，没有学校。

但如果看今天的预测指标，存在强烈的系统性变化，影响约为现代变异的一个标准差。我们可以用一个2,000年窗口滑动分析，不是分析18000年，而是短短2000年，测量每个窗口的选择强度。看智力表现时，选择强度在青铜时代达到峰值，即5000到2000年前。

过去2000年几乎没有影响，完全没有自然选择的证据。你我进入这个话题时的偏见，可能是如果有自然选择信号，应该在过去2000年特别强烈。也许这是工业化时期，对该性状需求增加。但实际上，过去2000年没有自然选择证据。

而在2000到4000年前，选择强度非常强，平均达到两个标准差。这里的标准差是指多基因评分在10000年内在一个祖先构成不变的人群中变化的幅度。我们实际上是在看一个异质群体，有南欧人、北欧人、狩猎采集者和农民。过去不同时间这些群体的代表性不同。

Ali Akbari开发的方法的全部强大之处在于它纠正了这种随时间变化的祖先构成。实际上，我们把整个数据集划分成不同时间和空间的小群体。我们在每个时间和空间点询问：比如4000年前到3500年前的英国一小群人，2000年前到1500年前的匈牙利一小群人，意大利一小群人，等等。

在这些地方，每当祖先构成相对相似且在短时间内未被迁徙过度扰乱时，我们观察遗传变化是否朝着同一方向发展。我们在校正了发生的重大人口变动后，测量每个时间点的选择强度。这里的效应非常巨大。中位数上方一个标准差意味着处于第85百分位。你的意思是，选择效应如此强烈，以至于将1万年前与现在比较，中位数已经上升到了第85百分位。这在过去1万年里是一个巨大的效应。

这类似于智力或预测家庭收入的因素。尤其考虑到这仅占等位基因频率变化的2%，而98%来自迁徙……想想迁徙的影响是多么惊人，如果仅这一点就能驱动这些品质的标准差变化，至少在我们今天看到的变异范围内。数据中可以看到迁徙的影响非常大。例如，如果你观察认知表现的轨迹——即今天白人英国人的智力测试分数——但你看古代人的预测值，欧洲狩猎采集者的估计值比现代平均值低三个标准差。这差异极大。

然后你会看到从狩猎采集者到农民的巨大跳跃，农民处于平均值，即零。这就是迁徙。你看到的是这两组人在这些特质上有不同的基准值。然后草原牧民的基准值又更低。

你会看到这个特质预测值随时间巨大波动。这并不证明选择作用，这只是迁徙。但我们的测试告诉你的是：除了迁徙引起的波动之外，是否存在一种持续的自然选择效应，使该特质在所有地方和时间都朝同一方向发展？这正是我们检测到的。

有一个理论叫做集体智力假说，认为智力的选择实际上是朝相反方向进行的。

随着社会的发展，专业化越来越多，如果专业化越多，每个人只需要理解世界中越来越小的一部分。因此，古人实际上比我们聪明得多，我们的智力反而退化了。你的研究结果似乎指向相反的方向。虽然在过去两千年里，随着社会变得更复杂，智力没有受到选择压力，但至少在社会刚开始的时候，对预测今天智力的那种能力需求更大。

令人惊讶的原因是，如果你考虑狩猎采集者——读过你同事Joseph Henrich的书——他们需要记住和评估的信息量，从如何处理食物，到如何建造庇护所、点火等等，和我现在只需要知道如何设置麦克风和提问的世界相比……似乎祖先环境对智力的需求应该更高。所以文明的开端增加了对智力的选择压力，这非常令人惊讶。这就是数据的力量。

我认为如果你在这项工作之前问Joe，狩猎采集者的选择压力会是什么，他们对这个特质的设定点会在哪里……我想他可能不会给出很强的预测，但他会说，“也许你会预期这个特质的预测值会很高，因为这些人真的需要做很多事情，解决很多问题。也许一旦社会更复杂，会有更多的集体智慧，可能会对这个特质产生负选择。”事实上，在某些方面情况正好相反。这就是数据的力量。它不是你预期的样子，而是数据帮助我们理解这些复杂现象的价值。

这非常有趣。智力的遗传预测因子有很多令人困惑的地方，值得讨论。或者说受教育年限的遗传预测因子，它与智力高度相关，测量得更好。如果你看受教育年限的遗传预测因子，有一项2017年冰岛团队的惊人研究，研究了过去一百年冰岛这个指标的变化。

他们比较了年长者和最近出生的年轻人。估计在短短一个世纪内，冰岛智力遗传预测因子下降了0.1个标准差。这是一个非常大的效应。这是对受教育年限的负选择。如果我说智力，那不是我的本意。这里是对受教育年限遗传预测因子的负选择。一个可能的解释——有点模糊——是这里测量的不是对受教育年限或真实智力的选择，而是另一个与两者相关的特质。

例如，受教育年限的预测因子与女性首次生育年龄高度相关。如果控制这个因素，受教育年限的信号就消失了。所以你可能测量的是女性决定何时生育。如果早生孩子，受教育年限就少；晚生孩子，受教育年限就多。

也许这是一种延迟满足、推迟或规划的测量。这个特质还与身体质量指数、肥胖和步行速度相关。那么这真的是我们理解的智力吗？还是过去不同时间以不同方式表现出来的其他东西？显然，受教育年限这个特质在过去并没有实际意义。它背后的因素似乎受到强烈选择。无论基因组中预测受教育年限的是什么，都受到强烈选择。我们该如何理解这一点？

基因组中实际变化的是什么？这里有两个方面需要考虑。受教育年限与许多其他遗传特质相关。如果你看受教育年限的遗传预测因子——现在已经在数百万人中测量——它与许多令人惊讶的特质相关。它与女性首次生育年龄相关，与肥胖相关，与步行速度相关，与家庭财富相关。

它还与许多看似不同的特质相关。如果你认为你实际上测量的是智力的遗传预测，或者是真正的勤奋学习，你应该重新考虑，因为它关联了很多东西。似乎存在一种你可以称之为执行功能或延迟满足倾向的综合特质——我只是随便说说——它受到选择，推动所有这些特质朝同一方向变化，在不同历史时期，这种变化有利或不利。

当我们发现这个遗传倾向，即今天白人英国人表现为受教育年限更长的信号时，我们感到难以置信。这怎么可能？也许这是个问题。于是我们做了一些测试，试图确定这是否真实。我们找到了一个研究，这个研究不是在欧洲人中测量受教育年限，而是在中国人中测量。我们看了许多遗传变异对中国受教育年限的影响大小，然后看这些变异在过去一万年欧洲人的遗传轨迹是否相关。

这两个地区的人口基本上完全隔离。欧洲过去一万年的遗传轨迹不可能偶然与今天中国受教育年限的遗传效应相关。但实际上存在巨大的统计相关性，五到六个标准差的相关性，变异对中国受教育年限的影响大小与这些变异在欧洲的遗传轨迹相关。

这种相关性实际上和欧洲变异对欧洲受教育年限影响大小与欧洲遗传轨迹的相关性一样强。我们根本看不出这可能是偶然发生的。一旦看到这个，我们就相当确信这是一个真实信号，某种程度上存在自然选择，推动那些今天表现为预测更长受教育年限的遗传变化增加。

为了确认，我理解的是，你们看的是欧洲的古代DNA。你说它似乎能预测现代欧洲人的受教育年限，或者说对古代DNA的选择似乎预测了现代欧洲人更长的受教育年限。你们还发现同样的变异也能预测中国人的受教育年限。所以这不仅仅是欧洲GWAS研究方法的怪异产物。这些基因组部分似乎稳健地预测了至少现代人中导致更长受教育年限的因素。对吗？

对。

Jane Street公司相当保密，但我了解到一个内部机制，说明他们文化中高度信任和奇特之处。研究人员没有固定的计算资源分配。相反，Jane Street员工使用一种叫“hive bucks”的内部货币，在实时拍卖中竞标计算资源。每个人可以花费任意多的hive bucks，但你的出价应该代表你想做实验的真实美元价值。

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回过头来，我想了解这告诉我们过去1.8万年环境实际发生了什么变化。我们稍微谈了青铜时代之后发生的事情。我们在讨论集体智慧时提到过。我觉得很惊讶的是，像智力或者缺乏精神分裂症这样看似绝对有益的特质，在青铜时代之前并没有达到极限。

不同人群之间的差异非常大，比如欧洲狩猎采集者在智力预测值上比现代人低三个标准差，但他们生活在一个智力很重要的现实世界里。怎么可能这不是一个被选择的特质……你只要看看人体或任何动物，进化都强烈作用于它们，使其适应所需功能。而这个看似非常相关的特质——尤其是对人类狩猎采集者来说——在中石器时代或旧石器时代似乎没有受到强烈选择？

这是个很好的问题。正如我们之前讨论的，选择非常有效。如果在特定环境中适应性强，它可以在几百或几千年内将特质的平均值朝某个方向推动。所以你可能会想，智力难道不是在所有环境和时间都有益吗？对此有多种思考方式。首先，我们是从一个极度重视这个特质的社会视角出发的，比如在IQ测试或类似测试中得分高，或者受教育年限长。我认为在人类历史上，我们生活在这样一个时代是前所未有的。

如果你看希伯来圣经和基督教圣经，看看智力被重视的程度，基本上几乎没有。但当圣经，尤其是旧约被写成时，正是智力选择压力据说达到历史最高点的时候。没错。但那时重视的是力量、勇气或宗教虔诚。这些才是价值观。如果你读荷马史诗或其他宗教文本，重视的不是智力，而是美貌和其他东西。这个极度聚焦于聪明才智的价值体系显然不是过去常见的特质价值。

你可能会认为某些社区可能更重视与受教育年限更接近的东西，但总体上，这在群体中并不是高价值。显然，我们关心的不是过去直接在IQ测试上的表现。我想更好理解的是更广义的智力。也许IQ测试的智力与“这是一个新世界环境，去想办法处理食物、建造庇护所”等能力相关性不大。你的同事Joseph Henrich谈过现代人低估了用小群体完成这些任务的难度。

也许那不是IQ测试的智力，这就是为什么我们没看到对这个特质的强烈选择效应。但直觉上，不管价值体系如何，拥有这个特质达到极限似乎非常有价值。我很推测。让我给你两个例子，说明我是怎么想的，虽然我不是这方面的权威。

正如我提到的，许多看似不同的特质高度相关。肥胖、受教育年限、步行速度、IQ测试表现、家庭财富，这些疯狂的特质似乎在很大程度上由一组共享的遗传变异组合控制。让我们思考这意味着什么。在冰岛过去一百年里，这组变异组合受到负选择。

一种可能的解释是，这基本上是对两种育儿投资方式的选择：生很多孩子但投资少，或者生少量孩子但投资多。如果你推迟生育，拥有更多财富和资源，投入更多给每个孩子，你的生育率会降低，孩子可能存活率更高，社会表现更好。另一种方式是尽可能多生孩子，投资较少。孩子个体可能表现较差，但在资源充足的时代——比如20世纪的冰岛——多生孩子、少投资可能更合理。

这是一种在生育数量和投资程度之间的切换。你可以想象在不同时间和地点……生态学中有不同方式。哺乳动物通常怀孕生少量孩子，投入很多；而鱼类会产大量卵，大多数被吃掉，但这在某些条件下是有效的繁殖方式。

所以根据环境条件，这种在多子少投和少子多投之间的切换会来回变化。类似地，精神分裂症和躁郁症怎么可能有利？也许我们看到的是这些疾病的某种谱系，在某些环境下可能有利。

也许焦虑、富有想象力或神经质在萨满教或重视能有异象、创造力的宗教传统中有帮助。也许这些是精神分裂症或躁郁症的亚临床版本，在某些时期有利，在其他时期不利。你可能看到的是对不同类型创造力或思维方式的选择，这些在不同环境中有价值。我只是随便说说，但我感觉这些复杂特质没有单向推动，因为两端都有优势，这些特质有多维度影响。

Julian Jaynes在《意识的起源与双脑心智的崩溃》中有个著名理论。我可能说得不准确，但基本理解是，直到荷马时代，基本上每个人都有精神分裂症倾向。人们真心认为神是你能交流的真实存在。他的观点是，古代文本显示人们表现出这种行为。你被要求相信异象。

即使今天，在某些宗教社区中，沟通神灵、拥有异象和超自然交流仍被重视。所以我不知道。但我觉得问为什么某些特质并非总是有利非常有趣。对于精神分裂症和躁郁症，大多数突变是有害的。我们从变异模式看到，风险变异往往频率低且效应小。

另一个受到选择的特质是自农业革命以来体脂趋势下降。为什么会这样？

你看到的是一组遗传突变的组合减少了，这些突变会增加肥胖风险、体质指数（BMI），以及与之高度相关的更高脂肪量、更高腰臀比和更高的2型糖尿病风险。在过去一万年里，这些性状在这片地区的现代变异尺度上大约减少了一个标准差。这到底是怎么回事？为什么之前没有对这组性状的选择？有一个长期存在的观点叫做节俭基因假说。这个观点认为，一旦狩猎采集群体进入了食物丰富的农业环境，就不再需要像以前那样积累体脂来应对压力时期，因为食物储备更稳定了。因此，一旦进入农业环境和食物充足的时期，自然选择会对体脂进行负向选择。也许你看到的是，过去一万年里，欧洲和中东这群人进入了一个相对更稳定的食物时期，积累脂肪储备不再那么有利，因此对这组性状进行了选择。

欧洲人在遗传上实际上相对更能抵抗2型糖尿病，相比世界上其他一些群体，比如非洲裔美国人和美洲原住民，他们可能接触农业的时间没那么长。所以你可能看到的是对更稳定食物可及性的更长时间暴露的影响。这也是数据反驳一个常见说法的另一种方式。常见说法是，狩猎采集者的饮食实际上更稳定，因为他们的食物更丰富多样，不依赖单一谷物或作物的热量。如果一种猎物消失了，他们还有其他东西可以寻找。他们可以更容易地迁移，因为不受土地束缚，所以食物更稳定。但如果对体脂储存有选择压力，这表明尽管农业社会的饥荒可能不稳定且常见，但至少比狩猎采集者的食物更稳定。

你说得对，这里有时间尺度的问题。据我了解，我不是人类学家，在传统狩猎社会或社区中，人们常常会暴饮暴食，吃大量食物，积累临时脂肪储备，然后几天不吃肉，直到下一次狩猎。这种高价值营养的繁荣与萧条交替出现，而农业社区则不太如此。另一方面，饥荒在农业社会更常见，但其时间节奏与狩猎节奏非常不同。可能每三年发生一次饥荒。事实上，如果你看一些农民的骨骼，至少在某些社区中，骨骼显示出更多压力，可能是因为每三年或五年发生一次饥荒。

但选择可能不会作用于这三年周期。你最近一次狩猎积累的脂肪储备撑不过三年后的饥荒。应对饥荒的生存与积累脂肪以应对两周后的饥荒是两回事。我有个随机问题。你提到相比祖先环境中对适应性更重要的其他因素——尤其是青铜时代之后的免疫系统——智力承受的选择压力要小得多。这让人怀疑智力的上限是否还有很大提升空间。如果人类特别被选择为更聪明，可能会更聪明。这个问题相关的是，我们现在正在构建人工智能系统，目标是让它们尽可能聪明。实际上，训练过程的唯一目标就是智力。我们不必同时担心让它们的免疫系统强大——我们有足够的能量投入。也不必同时确保它们不患精神分裂症。我想我们多少还是担心这个。

但如果智力在过去1万、2万或10万年里不是人类主要的选择性状，那是否意味着这个性状的上限还有很大空间？我认为很多性状的上限都有很大空间。你可以极端地改变身高，比现在的变化幅度大得多。你可以极端地改变任何这些性状的方向。可能会有很强的负面影响，你可能会牺牲其他东西，存在权衡。但如果自然选择推动任何这些性状向某个方向发展，平均值肯定会移动。所以自“走出非洲”以来的所有进化，都是作用于那些已经存在于我们上次谈到的约1万人口的基因库中的等位基因。

令人惊讶吗？在认知特征、疾病抵抗力、身高等各种性状中，一个群体包含了如此丰富的潜在变异，足以支持你现在研究的所有不同性状的弹性？这是个很深刻的问题，我认为人类群体内部确实包含了大量复杂性状的变异。身高的变异就非常丰富。体质指数的变异也非常丰富。如果你把所有影响身高的突变都设为高身高变体，一个人会极其高大，像一栋高楼一样。当然这不可能发生。但如果你把所有影响精神分裂症风险的变体都指向同一方向，风险会极端升高或极端降低。对于由许多突变支撑的复杂性状，所有变异已经存在，可以将群体推向环境中最优的不同适应点。如果你把群体推入新环境，几百年或几千年内，群体可以迅速移动到新的适应点。

有些特殊性状，比如消化牛奶的能力或对镰状细胞贫血的保护，需要单个非常重要的突变，这种突变可能尚未出现在群体中。你必须等待这种突变在某些人中出现。当群体相对较小，只有1万人时，可能需要等待几十代甚至几百代才能出现这种突变。但当群体庞大时，突变不再是限制因素。每个可能出现的突变都会出现。

世界上有80亿人，每代大约有30个新突变，所以每代有约2400亿个新的点突变。基因组只有30亿个DNA碱基，所以每个可能的突变每代大约出现100次。我们不再受限于突变。突变会不断出现。但当群体只有1万人时，有时需要等待几十代或几百代才能出现新突变。

青铜时代变化的关键是否仅仅是人类群体足够大？公元前3000年，人口约5000万。人口足够大，不同地区之间的基因流动也足够高，以至于那些选择系数不强烈、进化不明显偏好的变异，终于能被选择看见。我认为这不太可能，但这是个极其有趣的思考。

当人口规模达到百万级别时，所有可能的突变都会在几代内出现。这远早于青铜时代，即使是欧洲或其他地方的人口也是如此。或者说这发生在青铜时代或农业时期的黎明。你问的是，当人口较小时，自然选择是否不够有效。人们常说自然选择在小群体中不够有效，这是真的。

因为在小群体中，突变频率会随机波动很大。如果人口只有1000，突变频率每代会随机波动约1/1000。如果选择系数小于这个值，它会被遗传漂变淹没。但这已经是1000人口的情况。0.1%的选择系数非常弱。我们讨论的是1%的效应，这很强，即使在人口1000或1万的群体中也能很好地发挥作用。如果你说的是只有大群体中才开始上升的突变，那些选择系数大约是1/10000或1/100000。这些需要1万或10万代才能频率上升，等于几十万或几百万年。这在我们讨论的时间尺度内不起作用。这里是时间尺度问题。我们讨论的是本研究中约半个百分点或更高的强选择系数。这些在小群体或大群体中都会起作用。

也就是说，一旦达到一定人口阈值，主导因素是时间跨度，而非人口规模。正确。这很有趣，实际上这点并不被广泛理解。说到数据反驳你可能的假设，你之前给我发的Mallick 2016论文发现，现代人与5万年前的古人类之间没有固定差异。

我们知道这是所谓认知革命发生的时期，现代性开始，人们开始创作艺术。这是否意味着没有生物学上的变化使现代人变得现代？发生的只是文化变化？我们如何理解这些数据？对，10万到5万年前，文化变化加速。你看到最早的广泛表现性艺术、珠链、墙上绘画，以及工具类型创新的快速增加。

可能的想法是，群体中发生了某种重要的遗传开关，一种重要的遗传变化迅速扩散到高频率，几乎所有人都拥有。这使得这些行为成为可能。比如某些基因可能让人类拥有复杂的表现性语言。我们在2016年与Swapan Mallick等人合作的论文中，搜索了DNA中可能符合这种模式的区域，即几乎所有现代人共享的共同祖先可能在10万或20万年前。

我们非常仔细地搜索了整个DNA，没找到任何比40万或50万年前更近的共同祖先。这是个疯狂的结果，因为看起来在这段时间内没有关键的选择性扫荡事件，能被所有现代人共享。我们之前谈过欧洲人与东亚人之间没有选择性扫荡，但在这段关键时期，所有人类之间似乎也没有共享的选择性扫荡，尽管物质文化记录显示大量证据。

这段时间可能存在生物适应，但它是多基因的。许多突变朝同一方向变化，帮助群体移动到新的适应点，但没有关键的生物变化达到高频率。这群5万年前的人，是所有“走出非洲”人群的祖先，还是也包括一些非洲人？这是10万到5万年前的群体，是西非人、大多数东非人和所有非非洲人的祖先。非洲有几个群体有较大比例来自更早分化的群体。

比如南非的科伊人或中非雨林狩猎采集者，他们的祖先中有相当比例来自约20万年前与其他谱系分化的群体。但今天所有这些群体都能上大学，做所有其他人能做的事。没有证据表明某些群体缺少关键突变而其他群体拥有。我们看到不同人群间的差异，尤其是如果这5万到10万年前的群体人口非常小——我记得上次我们讨论过大约1万人——那么世界上几乎所有人，或者说我们今天看到的人类差异，都是潜藏在这个群体中的。

我理解你的观点，如果你把基因组中不同的东西叠加起来，叠加效果确实很大。但有趣的是，今天世界上有这么多不同群体，而所有这些多样性都来自一个非常小的人口规模。我们很多人类遗传学家认为，我们的人口中包含了塑造几乎任何性状所需的“粘土”，根据环境或选择条件，这些性状的平均值会向不同方向移动。

关于不同人类群体随时间的选择强度，这是个经验性问题。我们参与的新研究显示，至少在过去1.8万年里，在这片地区，至少有少数重要性状发生了显著变化。我们研究了500多个性状，约100个复杂性状在这段时间内表现出系统性方向的显著变化。

看起来确实存在对人们所处环境的响应，这种响应可能比以往任何时期都强烈。Crusoe有一个出色的机器学习基础设施团队，不断找到巧妙方法提升硬件性能。例如，分词成为智能代理工作负载的真正瓶颈。代理提示通常非常长，KV缓存命中率高，减少了GPU的预填充工作。

这意味着传统的顺序分词步骤占用了更大比例的首次标记时间。为了解决这个问题，Crusoe开发了fastokens，一个基于Rust的开源分词器，通过并行化利用现代CPU的所有核心。Crusoe必须创新，因为简单方法行不通。比如预分词时，不能简单地把文本分块用正则表达式处理，因为单词可能跨块，导致问题。Crusoe的解决方案是给每个线程一个权限区，并允许它读取自己边界外一千字节。

这1千字节缓冲区保证不会错误处理标记，权限区保证不会产生重复。无需跨线程协调。Crusoe结合其他智能优化，使真实生产负载的首次标记时间提升了40%。想了解更多，请访问crusoe.ai/dwarkesh。我们之前谈到30,000年前的人类与今天的人类之间没有固定差异。

如果说让人类拥有更多象征性表达、发展农业等的能力没有遗传基础——我记得上次我们谈话时也问过你这个问题，尤其是在这个背景下——为什么冰河时代之前没有农业？从遗传学角度看，我们已经具备条件了。

这是一个非常有趣的问题。从遗传学角度看，我们确实具备条件。大约五万年前，所有农业所需的基因成分就在共同祖先群体中具备了。这些人群分布在世界不同地区：美洲大约一万五千年前，或者差不多那个时间，新几内亚四万年前，东亚、欧洲、西非等地。

但在一万一千或一万二千年前之前，没有农业出现。农业只在过去一万二千年，也就是被称为全新世的时期出现，这也是冰河时代的结束。如果你和气候科学家或考古学家谈这个问题——我每次遇到专家都会问这个问题——为什么农业会在这么多地方独立发展？我们真的生活在一个如此不同寻常的时代吗？人们告诉我，确实如此，从两百万年的尺度来看，我们生活在一个非常不同寻常的时代。也就是说，一万二千年前，我们进入了一个不仅温暖而且气候稳定的时期。很难相信我们生活在这样一个特殊的时代。但如果你看池塘底部的温度波动数据，通过同位素标记测量，显然我们正处于一个年复一年、十年复十年、百年复百年波动都大大减少的时期。这是一个相对稳定的时期，我们奇迹般地生活在其中。

当这种相对稳定的时期出现时，多个群体独立地转向农业，尽管他们都拥有五万年、十万年、二十万年、三十万年前出现的相同遗传组合。这是一个疯狂的观察，大家都接受，但真是难以置信。

哦，你把时间范围扩大了。你说十万年、二十万年、三十万年前。根据现代人与三十万年前人类的遗传差异，你基本上认为三十万年前的人类已经是现代人了？

我不知道。这正是我现在一直在思考的问题。大约三十万或四十万年前，人类文化发生了重大转变：发明了勒瓦卢瓦技术（Levallois technology），即从石核上制作石器的能力。

非洲或欧亚大陆的中石器时代革命，或者中旧石器时代革命，是一种新的石器制作方式，这种技术被尼安德特人和现代人共享，但在东亚或南亚并未共享。这是一个重大变化，可能涉及认知能力的提升以制造这种技术。随后还有向上旧石器时代或晚期石器时代的进一步变化，大约在十万到五万年前，出现了第二次转变，带来了新型工具制造，但不如之前的革命性。

所以认知飞跃具体发生在什么时候尚不清楚。导致今天人类的不同谱系多样化，比如南非的科伊桑人和雨林狩猎采集者，都是在三十万或二十万年前的时间尺度上发生的。这些人都能上大学，做任何事情。因此，不明显认知工具包、行为工具包和遗传能力在二十万或三十万年前没有全部具备，甚至尼安德特人也具备这些能力。

这并非显而易见。我只是不了解。你把这些从二十万或三十万年前多样化出来的人群分布到世界各地，然后在一万二千年前之后，农业开始在不同地方出现。这是人类历史上的一个重大谜团。我觉得难以置信，我们生活在一个气候上如此独特的时期，从两百万年尺度来看，但我的同事们告诉我这是真的。

气候因素令人惊讶，因为农业是在许多不同环境中独立发展起来的。我理解不同环境下的气候波动可能减少。如果农业只在一个地方、一个时间发生，我可以接受这个解释。但事实是，他们在新大陆种植玉米，在旧大陆种植谷物，环境截然不同，这就令人惊讶。非常非常令人惊讶。我们接受这个事实，但这是一个疯狂的观察，大多数普通人并未意识到。

基本上大家都接受，除了雨林狩猎采集者和科伊桑人之外，几乎全世界人的共同祖先大约在七万年前。大家都接受这些人具备农业革命和建立国家社会所需的认知、行为和智力成分。因为当这些后代分布到西非、东非、美洲、欧洲、南亚、东亚、新几内亚等地时，他们的后代都做到了这一点。

他们在这些不同地区独立、半独立或完全独立地发展农业。进行这些活动的认知资源必然都已具备，但这是一个非常长的导火索。在共同祖先分裂后，延迟了四万到六万年，才在各地引发农业和其他发展。这是一个疯狂的说法。你也可以争论导火索是否是三十万年，从尼安德特人分化和现代人不同谱系分化开始，这也是合理的。

这是一系列疯狂的事情，我们被要求相信。是否可能农业存在，但没有现代冶金技术，或者说没有铜和锡，这些需要从中东获得，才能发展出大规模使用青铜的文明？从人口角度看，公元前一万年到五千年早期新石器时代似乎没什么变化。是否可能他们有农业，但没有铜或锡，因此没有发展出青铜时代的文明，结果从历史记录中消失了？我认为我们会看到他们的考古遗迹。

美洲有非凡的发展，完全是石器时代。如果他们完全消失了，我们今天还能看到这些遗迹吗？当然可以。我们应该去墨西哥的特奥蒂瓦坎旅行。那地方令人印象深刻。我二十岁时去过那里，和古埃及一样令人震撼。它巨大无比，没有金属。更令人惊讶的是，它不仅没有金属，也没有动物和轮子，这简直疯狂。

大理石都是徒手搬运的。对。带任何一个有旧世界优越感的人去这些地方，他们的优越感会消失。这些地方的成就令人难以置信。这些人至少在两万年前就与东亚祖先分开，四万年前与西欧亚祖先分开。他们从那时起就拥有相同的生物和文化工具包，但直到后来才引发这些发展。这是令人惊叹的事情，我们从不质疑它。

你现在正在研究或者想要研究的其他问题有哪些？这些关于人类历史的大问题？我很困惑。不知道我们之前有没有谈过，但我对古人类和现代人类之间的关系依然非常迷惑。我们现在有来自欧洲、西欧亚和中欧亚的古人类基因组序列，还有尼安德特人。我们还有这些神秘的丹尼索瓦人（Denisovans）的古人类序列，自从我们上次谈话后，我们现在甚至有了他们的骨骼。现在已经有一块被证实是丹尼索瓦人的头骨。我们还有大量现代人的数据，

这些群体之间的关系存在非常大的谜团。从基因上看，丹尼索瓦人和尼安德特人是姐妹群。他们的共同祖先生活在大约50万到60万年前。这个群体又在70万到80万年前与现代人的共同祖先分开。从基因组整体数据来看，尼安德特人和丹尼索瓦人是来自一个共同古人类祖先群体的古人类。

但尼安德特人与现代人之间共享了许多东西，这些东西似乎并不与东亚人共享。他们都使用中石器时代的石器技术，Levallois技术，这是一种认知上独特的石器制作方式，东亚并未使用。他们的线粒体DNA和Y染色体序列也相同。尼安德特人的Y染色体和线粒体DNA实际上是现代人类的，来源于20万到30万年前的杂交事件，随后频率迅速升至100%。尼安德特人与现代人都是古人类与现代人之间20万到30万年前混合事件的产物，这一点通过古今DNA的变异模式得到了证明。

感觉尼安德特人与现代人之间有某种联系，而这种联系并不与丹尼索瓦人共享，尽管全基因组数据表明丹尼索瓦人与尼安德特人关系密切。人们不禁想知道，是否存在某种连接尼安德特人与现代人的因素，而这与丹尼索瓦人不同，尽管基因组整体上丹尼索瓦人与尼安德特人聚类。我现在一直在思考这个问题。连接他们的可能是我们错过的杂交事件，或者他们曾在同一时间同一地点共存？已知有一个现代人祖先向尼安德特人输入基因的杂交事件，但据说只有5%。

我对这个5%可能代表更深远影响的可能性感兴趣，某种程度上尼安德特人在某些方面其实非常现代，尽管他们被古人类基因淹没，但他们实际上比我们想象的更具现代影响力。他们与现代人共享的中石器时代和中旧石器时代革命，某种意义上是他们身份的根本部分。很有趣。抱歉，这个杂交事件发生在什么时候？20万到30万年前。

所以尼安德特人与今天大多数人类的共同祖先，可能比所有现代人类的共同祖先还要近。嘉宾：绝对是，这很疯狂。所有古人类，包括丹尼索瓦人的分化，都在现代人类变异范围内。主持人：等等，什么？嘉宾：是的。任何两个人类基因的平均共同祖先时间是一两百万年前。如果你看你从母亲那里继承的3号染色体和从父亲那里继承的3号染色体，它们的共同祖先时间通常是一两百万年前。

这比尼安德特人与丹尼索瓦人的分化还早。所以你DNA中有很多地方，你与母系的尼安德特人比与你父亲更亲近。我相信有简单的解释，但怎么可能？嘉宾：原因和你有个姐妹类似，在某些DNA片段你与她更亲近，因为你们共享一个父母，但在其他片段你与我更亲近，因为你们继承的DNA不同。我们从共同祖先群体继承的DNA在50万、70万甚至一百万年前就已经非常多样化，有些人是某些祖先的后代，有些人是其他祖先的后代。尼安德特人与我们谱系的分化在进化时间尺度上非常接近，以至于在某些DNA片段我们与尼安德特人比彼此更亲近。

有趣。还有哪些大问题？嘉宾：这是我最近一直在思考的主要问题。我依然非常痴迷于人类群体在全球的扩散问题，并试图用古DNA重建这一过程。

录音结束后，David自发地在房间的白板上解释了他正在研究的关于尼安德特人遗传学的新理论，我用手机录了下来。David：我最近一直在思考的一个问题是，也许我们对古人类和现代人类关系的思考方式不对。标准模型认为，丹尼索瓦人——这些通过古DNA发现的古人类——和尼安德特人有一个共同祖先，生活在50万到60万年前，这两个群体又在70万到80万年前与现代人祖先分开。这是自2010年以来许多研究的重大成果。

但也有证据表明，可能在20万到30万年前发生过一次杂交事件，现代人向尼安德特人祖先贡献了DNA。大约5%的尼安德特人DNA来自这次杂交，许多研究都证实了这一点。我对此非常感兴趣，因为从考古记录看，尼安德特人与现代人非常相似，比他们与东亚的丹尼索瓦人更相似。

历史上，人们一直认为尼安德特人是我们的姐妹群。但2010年丹尼索瓦基因组测序结果显示，丹尼索瓦人与尼安德特人比与现代人更接近，这让人非常困惑。现在大多数人认为，尼安德特人与丹尼索瓦人来自一个共同祖先群体，这个群体比现代人祖先更早分化。

我感兴趣的可能性是，正确看待尼安德特人的方式，实际上是将他们视为某种文化上的现代人，尽管基因上他们大多是丹尼索瓦人。我思考的模型受到一个考古现象的启发，称为中石器时代革命。如果这是非洲，这是欧洲，我们知道这种新的石器制作方式——用非常精细的石核，远距离采集高质量的燧石——大约在30万到40万年前开始使用，最早出现在高加索地区，比如今天的格鲁吉亚，或者东非。

这种石器制作方式非常革命性，在欧洲被称为中旧石器时代，在非洲称为中石器时代，伴随着更广泛的火的使用和石材的远距离运输。我感兴趣的是，这种技术是现代人与尼安德特人共享的某种文化特征，东亚缺失这种特征，这可能与基因数据有关，也可能与这5%的DNA有关。我感兴趣的想法是，存在一个群体发明了中石器时代和中旧石器时代技术，有时称为Levallois技术，这个群体扩散到欧洲，与当地的古人类混合。

这就是那个5%杂交事件，发生在20万到30万年前。这个群体在欧洲扩散时，主要吸收了当地DNA，基因上变得主要是古人类，但保留了现代人的文化，比如石器制作方式和一些传统。

非常有趣的是，如果你看基因组整体，尼安德特人与丹尼索瓦人聚类。但如果看线粒体DNA——人类和尼安德特人从母系继承——尼安德特人与现代人聚类。线粒体DNA显示，丹尼索瓦人与现代人的共同祖先超过70万或80万年前，符合历史预期。Y染色体也显示丹尼索瓦人与现代人共同祖先超过70万或80万年前，符合历史。

但尼安德特人的线粒体DNA和Y染色体只有30万到45万年的共同祖先。当前的遗传研究要求我们相信，尽管这只占整个基因组的5%，它引入了线粒体DNA和Y染色体，并且频率飙升到100%。这听起来很疯狂，因为这种情况偶然发生的概率很低，可能是5%乘以5%，一个非常小的数字。我们确实相信这一点，但这是一个非常令人惊讶的事件。

这种情况被文献中的所有发现所支持，我们让自己相信它，但从第一性原理看，只有5%的基因组引入了线粒体DNA和Y染色体似乎不太可能。西班牙有一个名为Sima de los Huesos的遗址，年代为30万到40万年前，他们的核基因组大部分看起来像尼安德特人，但线粒体DNA和Y染色体却像丹尼索瓦人。看起来确实有一个与现代人相关的群体进入了这个Sima de los Huesos样的群体，取代了他们的线粒体DNA和Y染色体，但保留了其余基因组。

看起来确实发生了类似的事情。我正在思考的想法——可能是错的，谁知道呢——是这样的：这是欧洲，你可以把它分成大约一百个小区域。现代人群体从右下角进入，中东或其他地方，向欧洲扩散。随着这个群体的扩散，形成了扩张的波前，他们与当地古人类互动。模拟和对哺乳动物、鸟类等不同物种的研究表明，即使只有少量杂交——当一个群体入侵或扩张到另一个群体占据的领地时——也会有大量的局部基因渗入。

波前的先锋有时会与当地群体杂交。当地群体数量众多，先锋的DNA会被淹没，所以当他们到达另一端时，基因组主要是当地的。也许这就是我们看到的情况。你有一个现代人群体，母系传承，比如这种石器制作方式是从母亲传给孩子的，所以他们保留了线粒体DNA，但当他们到达欧洲另一端时，基因组主要是当地古人类。

最终形成了95%的群体替代。这可以解释为什么尼安德特人与现代人共享线粒体DNA，也解释了为什么混合比例只有5%。更有趣的是，现代人研究也显示现代人是混合的。正确的思考方式是，现代人是两个群体的混合，这两个群体大约在150万年前分化，20万到30万年前重新融合，可能有20%的祖先来自这个古非洲群体，

80%来自早期现代人谱系。这个群体随后与尼安德特人混合，形成5%现代人和95%当地人的比例。你实际上有这样一个关键群体，创造了中石器时代或Levallois技术。它出现并向各个方向扩散——进入欧洲和非洲，时间大约是20万到30万年前——带来了这项技术、新思想，也许还有一些遗传适应。它扩散到欧洲的古人类中，与当地群体混合，

被95%替代，但仍保留其文化特征和可能的一些遗传特征。它也扩散到非洲，但这里的替代率不是95%，只有20%。原因可能是这个群体分化时间更长，约150万年，而不是70万到80万年。因此存在更多遗传不兼容和基因流动障碍。但仍有大量混合，约20%，我们有证据表明这是一次重大混合事件。

所以你实际上看到的是现代人向欧洲和非洲的扩散。在一个地方形成了尼安德特人，在另一个地方形成了今天所有人的祖先。但所有这些群体都源自这个关键的革命性事件。我们常谈5万到10万年前的革命事件，比如更具象征性的行为，最早出现在非洲和中东并传播开来。但还有这个更早的事件，它与今天非洲不同群体的分化同时发生，比如科伊人（Khoisan）南非人和中非雨林猎人采集者。

人们不禁想知道，这是否同样是一个重要的形成事件。如果是这样，就会让你把尼安德特人看作是我们的某种表亲。他们共享Y染色体、线粒体DNA，共享20万到30万年前的形成事件和工具包。尽管基因组告诉我们他们是丹尼索瓦人的表亲，但正确的看法可能是在某种重要意义上，他们是现代人的近亲。

我有很多问题。你还有15分钟吗？首先，这个150万年前的古非洲群体到底是怎么回事？他们在非洲哪里？那些没有形成现代人的部分发生了什么？他们存活了吗？这不是来自古DNA，而是来自对现代不同人群，主要是非洲人，也包括非非洲人的DNA分析。在多项研究中——我知道至少三到五项——他们观察了现代人群的变异模式，发现数据

显示现代人，包括非洲人，的基因不符合单一群体模型。看起来是一个超过一百万年前分裂成多个群体的种群——至少两个，可能更多——然后在几十万年前重新融合，形成了解剖学现代人的祖先。

这包括科伊人和其他群体吗？嘉宾：是的。所有这些群体都有这种特征，比例可能略有不同。主持人：那么这些人现在在哪里生活？嘉宾：谁知道呢？在这个模型中，80%来自高加索或东北非，那里形成了中石器时代。中石器时代来自这个群体。他们与当地群体混合，具体位置谁也说不准：南非、西非、中非、东非。我们没有古DNA，但这是一个非常丰富的环境。人类至少在这里生活了七百万年，到处都有不同的人群。

可能不只是两个群体，可能更多。这里的重要主题是，有证据显示这种亚结构已经存在超过一百万年了。那个地方应该是一个充满古人类的景观，这些古人类与这些扩张中的人群关系不同，并且当他们经过时会与之混合。以尼安德特人为例，第一次大约在30万年前，我们的祖先与他们共享文化，分享中石器时代的技术，但并没有取代他们的人口。

这种技术基本上是通过文化传播的，也通过基因传播。如果你看印度的雅姆纳文化（Yamnaya），印度几乎没有雅姆纳血统，只是被稀释了。随着雅姆纳文化向中亚和欧洲扩张，形成了绳纹陶文化（Corded Ware），有25%的稀释。它又向中亚扩散，穿过兴都库什山脉进入南亚北部，与当地人更多混合。今天，在印度你看到的雅姆纳血统最多是20%或10%。

大多数人少于10%或5%。一路上有很多混合，但它是追踪染料。它追踪印欧语系语言，印欧文化的重要方面通过雅姆纳文化传递。所以如果你知道该看哪里，这种追踪染料在某些群体中只有10%、5%或2%。但正是人们说的语言和重要的共享文化元素，将他们与印欧语系世界另一边的人联系起来。

所以这5%，你不应该小看它。这在这个模型中追踪了重要的东西。我理解如果传播更多是通过女性……抱歉，我先退一步。我不明白为什么母系线粒体DNA和Y染色体在传播过程中会特别被优先考虑。你能解释一下吗？我谈论这些母系或父系扩张的原因是，我真的很困惑，尤其是过去三四年，线粒体DNA和Y染色体将尼安德特人与现代人聚类，而基因组的其余部分却将尼安德特人与丹尼索瓦人聚类。

这是一个疯狂的结果，其他物种中没有看到过。我非常感兴趣于能解释这一模式的理论。如果你假设存在母系或父系扩张——可能是任一——那么现代人在欧洲扩张时，会沿着其中一条线保持身份。如果是母系扩张，当他们纳入当地男性时，他会被带入社区，孩子们根据母亲的文化抚养。

如果是父系扩张，纳入社区的女性会根据父亲的文化抚养。如果发生这种情况，就保证了基因组的这两部分之一会呈现出这样的样子，因为这是现代人的扩张。如果是父系扩张，会保留Y染色体；如果是母系扩张，会保留线粒体DNA。所以它能解决你提出的两个问题中的一个，但不能两个都解决。

它解决不了另一个问题，所以你还得解决另一个问题。你可以通过自然选择或社会选择来解决。顺便说一句，父系和母系是人类社区的常态，而非例外。通常社区沿男性或女性血统延续。通常是父系，有时是母系。你也可能有社会选择现象。比如一旦你有某人孩子，他的父亲是外来社区的……通常在大多数社区，

女性都会生育。这在今天很典型。通常女性如果能生孩子就会生。但传统社会中的男性生育成功率非常不稳定。很大一部分男性从未有过孩子。然后有一部分男性与多名女性有很多孩子。男性之间存在争夺孩子的竞争。在这种男性争夺女性的背景下，女性择偶开始成为重要过程。你会有这样一个现象：如果你的父亲是古人类男性，可能在争夺当地女性的竞争中不如非古人类男性成功。

这种简单的社会现象就能解释数据，我们实际上在人类社会中看到过。例如，如果我没记错，在中非雨林的狩猎采集者中，男孩和女孩的待遇取决于他们的父亲或母亲属于哪个群体。我猜我不理解母系……群体扩散，到了下一波。他们有孩子。刚进入的人类的孩子会有来自人类的线粒体DNA。但来自已有群体的孩子会有

古人类的线粒体DNA。为什么带有古人类线粒体DNA的人没有存活下来？这是个问题。有多种可能的解释，但比起同时解释线粒体DNA和Y染色体，这个问题更容易解释。一种可能是线粒体DNA生物适应性较差。另一种可能是基于父母是否是古人类对人的社会歧视，这在人类社会背景下一点也不奇怪。这是这个论点中最薄弱的一环。

这个论点可能是错的，但我只是告诉你我在想什么。好，尼安德特人。大约30万年前，我们的谱系与他们互动，但主要是他们的谱系存活下来，存在文化和基因的扩散。然后是7万年前我们再次互动？是的。他们没有存活下来，基因血统没有存活下来。推测在30万年前和7万年前之间也有其他接触。可能有。但这些是我们目前检测到的。

这是否偶然导致一次扩散中大部分古人类基因组存活，而另一次则是完全替代？考虑到背景，这一点一点也不奇怪。如果你考虑这个模型，这是70万或80万年前，这是30万年前。相隔40万年。你之前和我谈过Bhatia的论文。那是两个群体相隔7万年。西非人与欧洲人之间没有生物不兼容。

没有针对生物不兼容的自然选择。我们知道当尼安德特人与现代人相遇并混合时，存在生物不兼容。那是70万年前。随着群体分化时间越长，生物不兼容迅速发展，可能是分离时间平方的函数，因为需要基因对相互作用。这里，这两个谱系相隔可能只有40万年。但这里是120万年。那是很长时间。

这些几乎到了无法生育后代的边缘。这些是相当不同的人类。它们实际上比这些还要近三倍。如果你看今天人类的混合，南非有混合群体，他们的分化距离是这里的一半。如果你看科伊人和班图人在南非的混合，比如曼德拉的族群科萨人，这些群体相隔近20万年，是这里的一半，完全兼容。你看到的是一个基因上几乎完全渗透的群体。

另一个群体几乎肯定存在显著的生物不兼容。因为20万或30万年后，我们看到尼安德特人与现代人，或丹尼索瓦人与现代人之间的杂交，且有明显的不兼容证据。但这会更严重。你会预期看到的是，当这个群体扩散时，他们进入一个充满古人类的领地，会有一些杂交，但孩子适应性不强，会死去，存在大量不育。

基因流动和杂交的障碍会更大。对我来说，这一点一点也不奇怪，当这个群体进入欧亚大陆时，你有欧亚古人类——丹尼索瓦人的祖先——与这里的人群相隔只有40万年。然后你有非洲古人类，分化时间是120万年。他们根本不会那么多杂交，也不会有那么多基因流动。但关键是时间点。是同一时间。感觉就像是一个地方的人群爆发，分别与这里和那里的人群互动。

这是同一场文化或技术革命影响这里和那里，创造了受这场文化革命影响的人群，我们知道这是事实，因为他们共享同一套工具包。有些人认为勒瓦洛瓦技术是独立发明的。但它非常相似，这个模型可能说明它有同一来源。所以有一个文化共享的线索，这个共享的工具包。有线粒体DNA和Y染色体的线索。还有一个共享的时间线索，就是它们都是通过混合形成的。否则你得相信

尼安德特人独立发展了石器时代工具。是的，这并非不可想象。但这有点像相信农业在世界多个地方独立发展。对，但确实如此。正如我所说，这可能是错的。我想告诉你的是，我们其实并不了解我们生活的世界。这并非显然错误。事实上，对我来说，这比我们目前写下的模型更合理。可能是错的，但更合理。

它解释了更多事情，且并不复杂。很有趣。你想复述一下你刚才关于托勒密和本轮说的比喻吗？我觉得挺有趣的。我认为我们共同构建的关于古人类与现代人关系的模型是逐渐累积的。曾经有个观点认为现代人是独立的，尼安德特人与丹尼索瓦人是姐妹群。

随着时间推移，我们检测到更多混合事件，比如现代人进入尼安德特人，还有我没提到的其他事件，比如一个超级分化谱系进入丹尼索瓦人等等。我们仍然说，“整个基因组显示尼安德特人与丹尼索瓦人是姐妹群，所以这是真相。”我们把所有东西拼凑起来，让它们都能工作。你看线粒体DNA和Y染色体，它们有奇怪的模式，虽然不太可能，但如果我们引入自然选择等因素，也能让它们工作。你把它们拼凑起来。这让人想起古代世界的情况，当时有人认为太阳绕地球转，但这不能很好解释行星运动。

为了让行星运动正确，托勒密和天文学家发明了本轮，这些特殊的额外旋转和运动，使一切大致正确。这是个极其复杂的模型。当哥白尼和同事提出一切绕太阳转时，事情简化了很多。随着天文信息积累，它不断与标准模型矛盾，但可以通过提出一个又一个复杂因素来解决。这并不像提出一切绕太阳转那么惊人，但它更简单，且能解释很多事情。这个替代模型有什么反直觉、难以接受或难以采纳的地方？人们为何犹豫？

我不知道。现在没人考虑这个模型。对我来说，这似乎是个非常自然的模型。我问这个是因为古希腊人阿里斯塔克斯提出了日心说，因为他推断出地球与太阳的距离并注意到其他现象。但它没有被采纳，因为他的雅典同胞说，“如果我们相信地球绕太阳转，为了让我们看不到恒星相对地球的运动，唯一可能的解释是恒星距离太远，难以理解且不可信。”所以日心说被否定了。

我想问的是，这里相当于“为了让这个理论成立，恒星必须远到难以想象”的是什么？而实际上恒星确实很远？也许我们应该接受这个理论带来的不可信的含义。这是个好问题。我认为我们必须假设非洲和欧亚大陆当时的文化变革之间存在联系，而这并不是学界用遗传数据真正整合起来的。遗传学中有关于非洲亚结构的线索，还有基于古DNA的古人类与现代人关系的研究，但它们从未被结合起来。没人把现代人亚结构的广泛研究与古DNA中古人类与现代人关系的广泛研究结合起来。

如果结合起来，你会发现它们在亚结构时间上是一致的。我不知道这是否不可能。对我来说，这似乎是简约的。不同人类群体在那个时期能够采用石器时代技术也很重要。一旦一个群体掌握了技术，不同人类谱系之间的遗传差异并不大到无法教会别人使用石器。

谁知道呢？这可能是遗传驱动的。我们之前谈过人类基因共同祖先的时间。100,000年或150,000年时没有什么特别，但400,000或500,000年时有很多。如果是这样，在高加索、中东某处或东北非发生了关键的遗传突变，使人们能够做到这一点。然后这个群体扩张。当它进入欧洲时，被当地基因淹没，但可能通过选择保留了这些基因。

也许你看到的是遗传上的发展。大多数讨论集中在5万到10万年前的事件，即解剖学上的现代人行为。但许多考古学家认为这同样是——如果不是更——深远的重要事件。为什么这不是我们应该讨论的事件？你说过现代人与5万年前的人没有固定差异。我们知道5万年前的人与30万年前的人之间是否有固定差异吗？

我认为有。除了显然的这些杂交事件。如果你看30万或40万年前的遗传变异，确实开始出现所有现代人共享的共同祖先。这也是说在那个时间深度开始出现固定差异。那是你开始看到可能的固定差异的时间。如果每个人在40万或50万年前共享一个共同祖先，那时有一个单一祖先。如果你与另一个群体比较，他们来自不同谱系，那么发生在那个单一祖先之前的任何突变都会成为固定差异。这是你可以开始看到固定差异的时间。

但解剖学上现代、认知上现代的人类在中石器时代早期就存在了，在我们与这群古非洲人或尼安德特人杂交之前。解剖学上现代的人类正是在这里出现。时间点完全一致。拥有我们骨骼特征的人类和尼安德特人正是在那个时候出现。这就是一切发生的时刻。

在骨骼记录中，解剖学上的现代人与行为上的现代人之间存在脱节，这大约发生在五万到十万年前。解剖学上的现代人大约在这个时间出现，而可识别的尼安德特人也大约在这个时间出现。这很有趣。但我们不知道在二十万年前到五万年前之间，到底发生了什么，如果有的话，从单纯的解剖学现代性转变为行为现代性。我的理解是没有发生什么变化。在这二十万年里，他们一直忙着制造类似尼安德特人的勒瓦卢瓦石器（Levallois stone tools），而且据我所知，他们在任何明显的方面都不比尼安德特人更令人印象深刻。

然后，在考古记录中开始出现行为特征的加速，这可能根本不是遗传的，也可能是遗传的。对此有很多争论。我们之前谈话中一直痴迷于智力。人们痴迷于艺术和这些对我们似乎重要的东西，但谁知道什么才是真正重要的呢？有趣。谢谢你的插话。我参与的工作一再显示，我在开始这项工作时的偏见是错误的，这几乎让我感到震惊。

我一次又一次地参与项目时，都会带着对数据所展示内容的某种猜测，但数据往往并不支持那个猜测。举例来说，当我参与尼安德特人基因组项目，帮助分析古老尼安德特人与现代人类的关系时，我所在的科学家团队曾确定非洲以外的人群只是非洲遗传变异的一个简单子集，且没有任何证据表明尼安德特人与现代人类祖先之间存在杂交，或者其他古人类的杂交。

我和许多其他人做的不同分析显示，非洲以外的遗传变异只是非洲遗传变异的一个小样本，这完全可以解释数据。因此，当我参与分析尼安德特人DNA序列时，结果却显示尼安德特人与非洲以外的人群关系更近，而非与非洲人更近。这非常令人惊讶，我当时认为这一定是错误的，我很难相信。

我觉得这不太可能是真的，因为之前发现的其他证据似乎指向相反的方向。于是我花了好几年时间试图让这些结果消失，我的同事们也是如此，但我们就是无法让结果消失，反而越来越强烈。我们在研究自然选择时也遇到类似情况。我们原本确信，在过去几十万年里，自然选择在我们物种中相当平静。因此，如果我们观察今天非洲以外人群或任何人群的遗传变异模式，应该不会看到太多选择的迹象。

确实，最早的古DNA研究始于2015年，我们与Ian Mathieson等人合作发表的论文显示，与自然选择相关的遗传位点数量相对较少。2015年，我们分析了约200名欧洲人和中东人的数据，试图理解频率随时间的变化。我们比较了这些古代人群（现代欧洲人的祖先）与今天欧洲人的频率差异，寻找那些极端到不可能由随机因素造成的差异。

我们非常兴奋地发现了12个位点，我们确信这些位点在今天的欧洲人与我们根据历史推断的古代欧洲人之间频率差异极大。其中一些位点是已知的，一些是未知的，这非常令人激动。我们希望随着样本数量的增加和分辨率的提高，能够检测到更多的差异。但令人失望的是，过去十年里并没有发生这种情况。例如，2024年哥本哈根一个团队进行的最大规模研究，使用了比我们2015年更好的数据，

但只发现了21个位点在时间上频率差异显著。虽然这比2015年发现的数量几乎翻了一倍，令人兴奋，但在很多方面也令人失望，因为样本量和数据质量大幅提升，却只发现这么少的位点。这表明我们可能达到了一个瓶颈，无法突破当前的水平。

这种理论上很有前景的生物学学习方法，可能产出率不高。也许自然选择确实很平静，我们看到的变化很少，是因为没有太多适应性定向选择。直到几年前，我们的研究团队在Ali Akbari领导下开展了一项研究，情况才有所改变。

我们采用了几项创新来提高检测自然选择的能力。其中之一是大幅增加数据量，约增加了14倍。

这项研究的主要内容是报告了约10,000个个体的新数据。这是文献中数据量的巨大提升。整个数据集涵盖了过去18,000年间约16,000个古代个体。这是一个庞大的数据集，远远超过以往可能达到的规模。数据量越大，我们就能更细致地估计频率变化。

数据仅来自世界的一个区域，即欧洲和中东。这个区域并不比其他地方更重要，但由于历史原因，古DNA文献中约70-80%的数据来自这里。它为我们提供了一个天然实验室，让我们观察基因组在一个地方随时间和环境变化的演变。

想象在世界其他地区做类似分析非常有趣，比较分析也极其重要且有趣，但这项研究目前聚焦于我们拥有特别丰富数据的这个地区。我们还开发了一种全新的方法论，之前在该领域未曾使用过。这种方法基于医学研究中用于寻找疾病风险因素的技术。

简单来说，我们问如何根据一个人与其他人的亲缘关系模式预测其基因型。我们有约16,000个古代个体的数据，加上现代人，总共22,000人。然后我们观察这22,000人之间的亲缘关系，基于与其他人的关系模式，预测DNA中每个位点——约1,000万个位置——的基因型。

接着我们问，自然选择是否在所有地理位置和所有时间都以相同方向推动某个突变频率的变化，这种假设是否比仅仅知道样本间亲缘关系更能解释数据。我们只是问一个最简单的问题：假设选择以恒定速率进行，是否比不假设更能解释数据。

总结一下，确保我理解正确。你们试图建立一个模型，预测等位基因频率随时间的变化。模型有两个部分：一是遗传亲缘关系矩阵，捕捉不同基因组间的相似性，这反映了瓶颈、遗传漂变、群体混合等影响整个基因组的因素；二是针对特定位置，判断是否可以用一个选择系数来解释该位置的频率变化。

如果加入选择系数后，预测等位基因频率变化比仅凭整体基因组信息更准确，那就是你们的假设。完全正确。我们分析了这22,000人中1,000万个DNA位点，其中16,000人是古代个体。

我们查看这些位点是否随时间以比随机更一致的方向发生变化。分析结果显示，DNA中有数百个位点的变化过于显著且方向一致，无法用随机解释。统计上有点复杂，因为这些位点密集且相互干扰。但当我们尝试剔除重复，只计算每个区域一个位点时，至少发现479个位点独立地以相同方向变化。

我们有99%的信心这些位点是真实的。用另一种标准，即超过50%的置信度，我们认为约有3,800个位点都在以相同方向变化。

这个数字非常惊人，因为我们之前和其他人的研究中，单次扫描最多发现几十个位点。得到这个结果时，我们非常惊讶。

我们认为这一定是错的，花了几年时间试图让结果消失，但结果反而越来越强。我们试图寻找独立证据验证这些位点的真实性。偶然发现了一个非常强大的方法，这种方法之前未被用于此目的。它依赖于我们拥有大量发现，数百甚至数千个。

我们采用了一个完全独立的数据集，即全基因组关联研究（GWAS）汇编。这些研究在数十万人中进行，寻找特定遗传突变是否与高血压等疾病相关。我们使用了英国生物库（UK Biobank），约50万人，测量了数百种性状，且全基因组测序完成。对每个性状，我们可以查看这1,000万个位点中哪些与该性状有显著关联。

在这1,000万个位点中，约15%（约150万个位点）至少与几百个性状中的一个有预测关系。然后我们问：我们的自然选择统计量是否与突变导致的高血压或其他性状相关？我们将自然选择统计量从1滑动到5。

随着统计量的提高，影响性状的遗传突变富集度也越来越高。未使用选择统计量时，只有15%的突变影响性状；当选择统计量超过5时，影响性状的突变富集约为5倍。抱歉，什么是选择统计量？这是我们用来衡量突变随时间是否显著变化的统计量。

它大致可以看作是一个正态分布的统计量，表示统计值偏离零的标准差数，零表示无自然选择。虽然不完全准确，但接近这个定义。如果统计量超过5，我们看到影响性状的突变富集约为5倍。也就是说，随机情况下15%的突变影响性状，而当统计量升高时，影响性状的突变比例达到60%或70%。这提供了完全独立的证据，证明这些位点是真实的。

当统计量超过5后，富集不再增加。我们通过计算机模拟验证了这些结果的合理性。我们的解释是，一旦统计量超过5，基本上所有自然选择信号都是真实的。确认一下，我理解的是，你们的模型为每个等位基因分配一个选择统计量，表示为解释该等位基因频率变化所需的选择强度。

独立地，我们在现代人群中进行研究，查看身高、眼色、智力等性状与基因组哪些部分相关。你们的选择统计量越高，该基因组区域与某些可测量性状相关的可能性越大。完全正确。这是Ali的绝妙想法。

它放弃了传统的为导致性状的突变赋予统计显著性的做法，而是利用外部信息——以完全不同方式测量的性状相关性——来推断突变的真实性。我们可以根据选择统计量的大小，估计真实信号的富集程度。如果富集达到一半，我们能证明约50%的突变是真实选择的；如果达到四分之三，则概率为75%；如果达到99%，则概率为99%。这为特定位点是否真正受自然选择提供了校准概率估计。

一个主要担忧是，我们看到的可能不是这些突变真正受选择，而是疾病关联和选择信号都由第三因素引起，这种选择称为背景选择：针对新出现的有害突变的选择，这些突变被从群体中清除，且通常集中在基因区域。

基因区域也是与性状相关的基因组部分。这一普遍过程同时导致性状信号和选择信号的富集。这是我们的担忧。我们非常关注这一点，因此在DNA的不同片段中重复了富集分析，这些片段受背景选择影响程度相同，结果显示完全相同的模式。

我们还用相同频率的突变重复了实验，因为不同频率的突变检测信号的统计能力不同。结果显示，在选择统计量约为5以上时，出现了富集平台期。是什么改变了，使你们能将测序数据量提升两个数量级？是你们用来识别人类部分的统计方法吗？或者2014年以后具体发生了什么变化？

发生了一系列改进。主要变化是测序成本的大幅下降，使得古DNA测序成为可能。自2000年代末以来，成本下降了百万倍，2010年至今又下降了1到2个数量级。这是一个重大变化。另一个变化是溶液富集技术。这种方法能从含有极少量人类DNA的样本中，极大提高测序中有用序列的比例。

我们使用的方法是，将DNA样本（大多数人类DNA比例极低，低于10%，常低于1%）用人工合成的短DNA片段洗涤，这些片段针对我们感兴趣的DNA位点。样本中人类DNA比例极低，直接测序成本极高，技术条件下难以承受。

这些人工合成的DNA片段覆盖了超过一百万个位点，这些位点在人群中高度变异，我们挑选了许多生物学上有趣的位点。我们有一整套已知的生物学目标，这些目标影响基因组关联研究中发现的性状。我们用这些人工合成的DNA片段洗涤古代样本，它们会结合我们关注的DNA部分。最终测序结果极大富集了对历史信息有用的基因组部分。

尽管只有10%或1%的DNA是人类的，但最终我们发现很大一部分来自我们感兴趣的基因组部分，这使得研究变得经济高效。那剩下的99%的DNA是什么呢？大多数是微生物的DNA，来自于人在死后身体上定殖的细菌和真菌。根据死亡方式的不同，这些细菌和真菌的数量也会有所不同。

通常当你测序一个人的DNA时，序列中会充满微生物的序列。有时候这些微生物序列非常有趣；它们可能是导致人死亡的病原体。比如，有非常精彩的研究是通过测序人们死时牙齿和身体其他部位中的病原体，获得了关于不同瘟疫如疟疾、黑死病和乙型肝炎等的宝贵信息。但我们这里关注的是人类DNA。这一技术进步使得每年可产生的数据量从几十个提升到几百个，随后我们进一步实现了流程的机器人化和工业化，

使得每年产生的数据达到数百甚至数千个。仅在我们的实验室，每年就能生成超过5000个个体的基因组规模数据。我知道现在世界上其他几个实验室也达到了类似水平。这种数据量的巨大飞跃，某种程度上是半指数甚至超指数的增长，使得我们能够提出并回答更多问题。2010年时，我们只有大约10个人类基因组序列，而今年报告的序列数量已超过2万个，增长了几个数量级。我们在2014年能提出的问题，和今天能提出的问题完全不同。

太棒了，非常感谢。David，感谢你抽出时间。

谢谢你，Dwarkesh。